Nove različice virusa SARS-CoV-2 pri ljudeh in živalih

Posodobljeno 27. 1. 2021

Pri tem virus SARS-CoV-2 ni nobena izjema. Večina takšnih naključnih mutacij nima pomembnega vpliva na širjenje virusov ali na njihovo nevarnost za zdravje ljudi ali živali, lahko nekatere mutacije ali kombinacije mutacij virusom zagotovijo prednost, na primer večjo prenosljivost ali sposobnost izogibanja imunskemu odzivu gostitelja. V takih primerih takšne različice lahko povečajo tveganje za zdravje ljudi in je njihov pojav zaskrbljujoč.

Okužbe minkov s SARS-CoV-2, o katerih so poročali iz Nizozemske, Danske, Španije, Italije, Grčije in ZDA, je potrebno izpostaviti iz več razlogov. Analiza okužb minkov s SARS-CoV-2 na Nizozemskem, Danskem in Španiji je pokazala enostaven prenos virusa med minki, saj je bilo v posameznih objektih pozitivnih več kot 80 odstotkov živali in je bil to prvi opis prenosa SARS-CoV-2 med živalmi iste vrste, ki je sledil naravni okužbi (od ljudi). 

Preiskave zraka v okuženih farmah na Nizozemskem so pokazale prisotnost virusne RNA, kar predstavlja vir za potencialne okužbe ljudi in kontaminacijo okolja. Tako so virusno RNA ugotovili pri mačkah, psih in kuncih v okolici farm (ki pa niso zboleli). Okužbo so potrdili tudi pri 68 % ljudi, ki so bili v stiku z okuženimi živalmi in/ali so živeli v neposredni bližini farm. 

Neomejeno širjenje porajajočega se virusa v novem gostitelju ima navadno za posledico nabiranje mutacij v virusnem genomu. Večina SARS-CoV-2 ugotovljenih pri minkih na nizozemskih kmetijah je imela »genomski podpis«, specifičen za kmetijo, ki je bil nato uporabljen za potrditev prenosa okužbe na ljudi. Nekatere mutacije genoma SARS-CoV-2 pri minkih iz danskih in nizozemskih farm kažejo na prilagoditev virusa na novega gostitelja. Na Danskem so potrdili 214 okužb ljudi z različicami SARS-CoV-2, ki izvirajo iz minkov. Trenutni podatki iz Danske in Nizozemske pa na srečo kažejo, da mutacije ne vplivajo na kužnost in virulentnost virusa pri okužbah ljudi. 

V zadnjih tednih so na področju jugovzhodne Anglije v Združenem kraljestvu ugotovil hitro širjenje okužb s COVID-19, ki so ga raziskali z dodatnimi epidemiološkimi in virološkimi preiskavami. Analiza virusnih genomov je pokazala, da so številni primeri povzročeni z novo različico virusa SARS VUI 202012/01, ki se genetsko nekoliko razlikuje od sedaj znanih SARS-CoV-2. Nova različica ima kar nekaj (10) mutacij aminokislin na virusnem proteinu S, kot tudi mutacije v drugih področjih virusnega genoma.

Analiza v Združenem kraljestvu kaže, da je nova različica (SARS VUI 202012/01) do 70 % bolj prenosljiva od do sedaj znanih sevov SARS-CoV-2. Ne glede na to, da je nova različica bolj prenosljiva, po do sedaj znanih podatkih, ne povzroča drugačnega (hujšega) poteka bolezni. Doslej so o okužbah z novo različico virusa poročali že iz Danske, Nizozemske, Finske, Francije, Nemčije, Islandije, Irske, Italije, Norveške, Portugalske, Španije, Belgije in Švedske. Poleg Evrope, so okužbe z novo različico ugotovili tudi na drugih kontinentih. 

Malo verjetno je, da je nova različica nastala s postopnim kopičenjem mutacij ali pa zaradi selekcijskega pritiska zaradi začetka cepljenja. Raziskovalci so, kot razlago za nastanek nove različice, ponudili več hipotez, od katerih je najbolj verjetna podaljšana okužba s SARS-CoV-2 pri bolniku/ih oslabljenim imunskim sistemom. Take dolgotrajne okužbe lahko povzročijo nastanek virusnih različic z mutacijami, ki virusom omogočajo, da se izognejo imunosti gostitelja. Podatki o zaščiti, ki jo dajejo nova cepiva proti okužbi z novo različico, še niso na voljo. Raziskave so v teku, rezultate pa po napovedih lahko pričakujejo v prihodnjih tednih. 

V Južni Afriki so tudi ugotovili okužbe z novo različico virusa imenovano 501.V2 SARS-CoV-2, ki se razlikuje od zgoraj omenjenih. Rezultati prvih raziskav kažejo, da nova različica ne povzroča hujšega poteka bolezni kot do sedaj znani sevi, je pa verjetno bolj prenosljiva, kar ima za posledico hitrejše širjenje okužb. Različica 501.V2 je bila ugotovljena tudi v Evropi, vendar le pri ljudeh, ki so se vrnili iz Južne Afrike. Podatki o zaščiti, ki jo dajejo nova cepiva proti okužbi s to različico, še niso na voljo.  

Angleška različica SARS-CoV-2

Novi sev virusa SARS-Cov-2 imenovan VOC 202012/01 so prvič zaznali na jugu Združenega kraljestva (UK) decembra leta 2020. Z retrogradnimi preiskavami so ga ugotovili v vzorcih iz septembra 2020. Za sev VOC 202012/01  je značilna znatno večja prenosljivost, kar je od druge polovice decembra 2020 prispevalo k večjemu številu okužb, številčnejšim hospitalizacijam in večjemu pritisku na zdravstveni sistem v UK. V UK je bilo  po navedbah medijev in uradnih virov do 19. januarja 2021 odkritih približno 16800 okužb z VOC 202012/01. V triindvajsetih državah EU je bilo ugotovljenih približno 1300 primerov. Okužbe so do sedaj potrdili v  Avstriji, Belgiji, Cipru, Danski, Finski, Franciji, Nemčiji, Grčiji, Madžarski, Islandiji, Irski, Italiji, Latviji, Lihtenštajnu, Luksemburgu, Malti, Nizozemski, Norveški, Portugalski, Romuniji, Slovaški, Španiji in Švedski. Po zadnjih podatki so prisotnost seva VOC 202012/01 potrdili tudi v Sloveniji. Nov sev so, sicer v manjšem obsegu, ugotovili na vseh kontinentih. V sedemintridesetih državah izven Evrope je bilo ugotovljenih približno 700 primerov. Največ primerov so ugotovili v Izraelu (147), Indiji (109) in ZDA (92). 

Danske modelne študije kažejo, da naj bi bilo največ okužb od sredine februarja 2021 naprej povzročenih z VOC 202012/01. Na Irskem se je delež seva VOC 202012/01 z začetka decembra, ko je bil še manj kot 2 %, zvišal na  46 % v vzorcih vseh testiranih v prvem tednu januarja. Rezultati naključnega testiranje vzorcev pozitivnih na SARS-CoV-2 na Nizozemskem so pokazali, da VOC 202012/01 predstavlja 10 % pozitivnih vzorcev v prvem tednu januarja 2021. Sev VOC 202012/01 ima na proteinu S zamenjanih več aminokislin (izbris 69-70, izbris 144 in zamenjave aminokislin N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) kot tudi mutacije v drugih področjih virusnega genoma. 

Več modelnih študiji potrjujete predpostavljeno povečano prenosljivost seva VOC-202012/01. Ocene, za koliko je prenosljivost povečana, se med raziskavami razlikujejo. Raziskava izvedena na Danskem kaže, da naj bi bil sv VOC 202012/01 za 36 % bolj prenosljiv od drugih različic virusa. Rezultati angleških študij pa ocenjujejo, da je VOC-202012/01 za 56 %, oziroma celo za 75 % bolj prenosljiv kot druge različice. 

Trenutne okužbe z VOC 202012/01 pa niso povezane s hujšo klinično sliko kot okužbe z že obstoječimi sevi. 

Pet hitrih testov za ugotavljanje SARS-CoV-2, validiranih v Združenem kraljestvu, ki zaznavajo virusni nukleokapsidni protein, ki ima pri VOC 202012/01 dve zamenjani aminokislini (D3L in S235F), je za to varianto manj občutljivih, vendar še vedno izpolnjujejo minimalna diagnostična merila. Rezultati raziskav so pokazali, da protitelesa v serumih ljudi, ki so preboleli okužbo z ne-variantnimi sevi SARS-CoV-2 nevtralizirajo variantni sev  VOC 202012/01 in obratno, vendar je prej navedena navzkrižna nevtralizacija znižana. Pomen ugotovljene razlike pa je potrebno še raziskati. Oba proizvajalca cepiv proti COVID-19, ki so dostopna v Sloveniji, navajata, da cepljenje daje dobro zaščito tudi proti varianti VOC 202012/01.

Južnoafriška različica SARS-CoV-2

Različica SARS-CoV-2 z oznako 501Y.V2 je bila prvič ugotovljena v Južni Afriki decembra 2020 in je sedaj najpogosteje ugotovljen sev SARS-CoV-2 na tem področju. Začetni rezultati raziskav kažejo, da je tudi ta različica verjetno bolj prenosljiva. Ni pa še jasno ali različica 501Y.V2 povzroča hujši potek bolezni. Z retrogradnimi preiskavami vzorcev pozitivnih na SARS-CoV-2 so prve okužbe z varianto 501Y.V2 potrdili v oktobru 2020. V Južni Afriki je bilo do 13. januarja 2021 potrjenih 349 okužb s 501Y.V2, vendar je to število verjetno zelo podcenjeno, saj je število analiziranih virusov majhno.

Različica 501Y.V2 je bila do 19. januarja 2021 ugotovljena v 10 državah EU, v katerih so ugotovili 27 okužb: Nemčija (6), Francija (5), Belgija (4), Irska (3), Nizozemska (3), Danska (1), Finska (2) , Avstrija (1), Norveška (1) in Švedska (1). Izven Evrope je bilo v 13 državah ugotovljenih približno 524 primerov: Južna Afrika (447), Združeno kraljestvo (54), Avstralija (6), Bocvana (6), Kanada (2), Kitajska (2), Švica ( 2), Brazilija (1), Japonska (1), Južna Koreja (1) in Tajvan (1) in Zambija (1). 

Različica 501Y.V2 ima več zamenjav aminokislin na virusnem proteinu S (D80A, D215G, E484K, N501Y in A701V, L18F, R246I , K417N in izbris 242-244). Tri zamenjave (K417N, E484K in N501Y) se nahajajo znotraj domene RBD. 

Rezultati analiz z matematičnim modelom, ki se je uporabljal za določanje prenosljivosti VOC 202012/01 kažejo, da je 501Y.V2 za 50 % bolj prenosljiv kot dosedanje različice virusa v Južni Afriki. 

Posledica zamenjav aminokislin na proteinu S pri 501Y.V2 je drugačna konfiguracija le tega, kar se kaže v izgubi nevtralizacije z različnimi monoklonskimi protitelesi in tudi v zmanjšani nevtralizaciji ali celo izgubi nevtralizacije s protitelesi v serumih ljudi okuženih z drugimi sevi SARS-CoV-2. Na osnovi tega se pojavlja vprašanje o uspešnosti zaščite pred okužbo s 501Y.V2 po cepljenju oziroma po okužbi povzročeni z drugačnim sevom. 

Brazilska različica SARS-CoV-2

Različica P.1 je bila doslej ugotovljena le v Braziliji. O vnosih iz Brazilije pa so poročali na Japonskem in v Južni Koreji. Trenutno te različice verjetno ni v Evropi. Varianta P.1 se razlikuje od variant VOC 202012/01 in 501Y.V2. Ima enajst zamenjav aminokislin na proteinu S (L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, H655Y, T1027I in V1176F). Trenutno še ni rezultatov o morebitni spremembi prenosljivosti različice P.1, vendar zamenjava aminokislin N501Y, ki jo najdemo tudi pri variantah VOC 202012/01 in 501Y.V2, kažejo na to, da je verjetno bolj prenosljiva. Trenutno še ni podatkov o povečanem številu okužb s to različico, kot tudi ni podatkov o morebitnih odstopanjih v poteku bolezni. Zamenjava aminokisline E484K, ki je prisotna tudi pri 501Y.V2 ima lahko za posledico slabšo nevtralizacijo, podobno kot je opisana pri varianti  501Y.V2. 

Viri

• https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/COVID-19-risk-related-to-spread-of-new-SARS-CoV-2-variants-EU-EEA-first-update.pdf
• Statens Serum Institut (SSI). Status for udvikling af B.1.1.7 i Danmark [updated 13 January 2021; cited 14 January 2021]. Available from: https://www.ssi.dk/aktuelt/nyheder/2021/status-for-udvikling-af-b117-i-danmark_130121
• Rambaut A, Loman N, Pybus O, Barclay W, Barrett J, Carabelli A, et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations[cited 24 December 2020]. Available from: https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563
• Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, Iranzadeh A, Fonseca V, Giandhari J, et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv [Preprint]. 22 December 2020; Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.21.20248640
• Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN, et al. Complete mapping of mutations to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain that escape antibody recognition. Cell Host & Microbe. 2021;29(1):44-57.e9. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193131282030624
• Wibmer CK, Ayres F, Hermanus T, Madzivhandila M, Kgagudi P, Lambson BE, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. bioRxiv [Preprint]. 19 January 2021; Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1
• Andreano E, Piccini G, Licastro D, Casalino L, Johnson NV, Paciello I, et al. SARS-CoV-2 escape in vitrofrom a highly neutralizing COVID-19 convalescent plasma. bioRxiv [Preprint]. 28 December 2020; Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424451v