Molekulska opredelitev receptorskih ortologov BILF1

lukam — Fri, 10 Jun 2022 11:32:03 +0000

Molekulska opredelitev receptorskih ortologov BILF1 lukam Pet, 06/10/2022 - 13:32 Inštitut za predklinične vede virus Epstein-Barr prašičji limfotropni herpesvirusi znotrajcelični prenos signala kompleks MHC-I tarča za zdravila post-transplantacijska limfoproliferativna bolezen model in vivo Raziskovanje

V Epstein-Barr virusu kodiran BILF1 in njegovi ortologi kodirani v prašičjih limfotropnih herpesvirusih imajo podobne molekulske mehanizme delovanja.

Epstein-Barr virus (EBV; γ-herpesvirus) je onkovirus, ki je razširjen v približno 95% svetovne populacije, ter dokazano povzroča številna obolenja, večinoma limfoproliferativne narave. Kljub njegovi pomembnosti v patološkem in etiološkem pogledu še vedno ne poznamo cepiva ali protivirusnega zdravila zanj, saj je virus razvil različne mehanizme s katerimi se izogiba imunskemu sistemu gostitelja. Eden takih mehanizmov je izražanje s proteinom G sklopljenega receptorja (vGPCR) BILF1 v okuženih celicah. vGPCR-ji so receptorji, prevzeti s strani gostitelja tekom evolucije in modificirani v korist virusa, ki posnemajo delovanje celičnih GPCR-jev. BILF1, kodiran v EBV (EBV-BILF1) je dokazano sposoben zniževanja površinskega izražanja molekul poglavitnega histokompatibilnega kompleksa I (MHC-I) ter transformacije celic preko konstitutivnega, od Gαi odvisnega znotrajceličnega prenosa signala.

Poleg EBV-ja, BILF1 kodirajo tudi trije prašičji γ-herpesvirusi imenovani prašičji limfotropni herpesvirus 1-3 (PLHV1-3). Zaradi vključenosti PLHV1 v razvoj post-transplantacijske limfoproliferativne bolezni (PTLD), ki na morfološkem in histološkem nivoju posnema humano obliko bolezni povzročeno z EBV, so bili prašiči okuženi s PLHV1 predlagani kot možni model za študijo te bolezni, ter patogenezo EBV-ja. V zadnjem času vGPCR-ji vzbujajo vse več pozornosti kot možne tarče za protivirusna zdravila, saj njihovo izražanje izključno v okuženih celicah omogoča specifično ciljno delovanje. Predlagan prašičji model bi torej lahko služil tudi kot podlaga za proučevanje delovanja BILF1 kot tarče za zdravila, kar pa zahteva natančno študijo farmakoloških lastnosti receptorja. V naši študiji smo se zato posvetili karakterizaciji BILF1 ortologov kodiranih s strani vseh štirih virusov (EBV, PLHV1, PLHV2 in PLHV3) ter primerjali njihovo celično lokalizacijo, konstitutivno znotrajcelično signalizacijo in internalizacijo ter sposobnost izogibanja imunskemu sistemu. Z uporabo najsodobnejših metod smo ugotovili, da so omenjene lastnosti, predvsem lokalizacija, konstitutivna internalizacija, z Gαi pogojena signalizacija in zmožnost zniževanja površinske izraženosti molekul MHC-I ohranjene pri vseh receptorjih BILF1. Pri aktivaciji znotrajceličnih sporočilnih poti NFAT (jedrni faktor aktiviranih celic T) in NF-κB (jedrni faktor κB), smo opazili razlike med ortologi BILF1. V naši študiji smo tudi pokazali povečanje izražanja PLHV1-BILF1 v tkivih prašičev ob razvoju bolezni PTLD, kar nakazuje na njegovo pomembnost v etiologiji bolezni.

Publikacija, kjer je bil znanstveni članek objavljen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.862940/full

Avtorji: Maša Mavri, Valentina Kubale, Daniel P. Depledge, Jianmin Zuo, Christene A. Huang, Judith Breuer, Milka Vrecl, Michael A. Jarvis, Eva Jarc Jovičić, Toni Petan, Bernhard Ehlers, Mette M. Rosenkilde, Katja Spiess